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科技部期望干細胞研究發展的8大方向

收錄時間: 2017-05-25 14:49:40
科技部期望干細胞研究發展的8大方向

   5月23日,科技部發布了《關于對國家重點研發計劃干細胞及轉化研究等6個重點專項2018年度項目申報指南征求意見的通知》(以下簡稱通知),對干細胞及轉化研究、納米科技、量子調控與量子信息、蛋白質機器與生命過程調控、大科學裝置前沿研究、全球變化及應對等6個重點專項2018年度項目申報指南(征求意見稿,見附件)向社會征求意見和建議。從中我們也可以了解到目前干細胞研究的方向,征求意見時間為2017年5月24日至2017年6月7日。

   以下是與生物醫藥相關的3大重點專項2018年度項目申報指南(征求意見稿)詳細內容:

附件1“干細胞及轉化研究”重點專項2018年度項目申報指南(征求意見稿)

1. 多能干細胞的建立與干性維持

1.1干細胞多能性的表觀精密調控

   研究內容:多能性維持、多能性狀態轉變及細胞重編程過程中非編碼RNA、RNA新型修飾以及新型蛋白修飾對多能性的精密調控。

   考核指標:發現5-7種調控人干細胞多能性的lncRNA或其它相關分子,揭示其精確調控干細胞命運的機制;明確上述分子與干細胞狀態和質量的關系;建立1-2個lncRNA遺傳示蹤體系;揭示3-5個lncRNA表觀修飾蛋白及蛋白翻譯后修飾對人始發態-原始態胚胎干細胞轉變的作用和機理。

1.2 異染色質調控干細胞多能性

   研究內容:異染色質組蛋白修飾及端粒異染色質區對干細胞多能性的調控。

   考核指標:發現異染色質或轉座子等影響多能干細胞命運及調控的規律,闡明2-3條新機制;揭示端粒等異染色質區影響轉座子插入及激活的機制,取得3項以上新發現;解析3-4個調控轉座子插入及激活基因組的異染色質組蛋白、調控蛋白及復合體的高級結構和功能。

1.3關鍵亞細胞水平事件調控干細胞多能性

   研究內容:多能干細胞命運維持、自我更新和定向分化過程中的細胞器功能變化、組分重塑、代謝變化及相關新型信號。

   考核指標:闡明多能干細胞命運調控過程中內涵體/自噬體/線粒體等細胞內膜系統膜轉運、線粒體離子信號、能量代謝通路及產物等3種以上關鍵亞細胞水平事件的特點;發現上述事件調控細胞命運、介導新型核質作用模式的3-5個新機制,明確其生物學意義。

2. 組織干細胞的獲得、功能和調控

2.1 組織干細胞功能亞群與療效評估

   研究內容:間充質干細胞、造血干細胞的異質性及功能亞群的分子標記、調控機制、功能特性及療效評價。

   考核指標:鑒定不少于3種干細胞功能亞群的分子標記體系和功能特征;解析不少于3種功能亞群形成的關鍵調控因子和機制;建立相應干細胞功能亞群的分離、鑒定與擴增體系;結合非人靈長類動物模型評估上述干細胞功能亞群的治療效果。

2.2 再生中的干細胞命運調控及意義

   研究內容:組織器官損傷及修復過程中,不同細胞類群的屬性轉換和命運決定機制及其對組織再生的作用。

   考核指標:建立1-2項多譜系同步在體示蹤技術;建立1-2種人源化動物模型和1-2種可誘導式組織損傷模型,能實現局部以及大面積損傷并誘導細胞屬性轉換。揭示微環境中細胞及相關因子調控細胞屬性轉換和干細胞命運的1-2項新機制。闡明細胞應答損傷微環境信號的1-2種分子機制。

2.3 心臟再生和修復的新策略

   研究內容:結合心臟再生模型和微器官,揭示心臟再生和修復的機制,建立心臟修復的新策略。

   考核指標:篩選5-7個能促進心臟微器官形成、模式動物心臟再生和修復的化學小分子、關鍵因子和基因,并揭示其作用機制;結合非人靈長類模型,建立1-2項以動員心臟干細胞、體內高效轉分化或心肌移植為基礎的心臟再生修復新策略。

2.4 器官損傷狀態下炎癥微環境與間充質干細胞相互作用及演變特征

   研究內容:結合臨床標本,研究肝臟、腎臟的纖維化或硬化過程中間充質干細胞與炎癥的交互作用及對疾病進程的影響。

   考核指標:建立2種以上標記和評價內源性間充質干細胞的體系,明確間充質干細胞與炎癥的交互作用及動態變化特征;揭示6-7種以上微環境組分調控間充質干細胞演變,以及間充質干細胞促進修復的機制;形成3種以上治療腎臟、肝臟纖維化或硬化的新技術。

3. 干細胞定向分化及細胞轉分化

3.1 干細胞異質性及命運決定的調控網絡

   研究內容:干細胞早期分化中單細胞水平異質性及命運調控的關鍵機制。

   考核指標:從單細胞分辨率解析多能干細胞體內外分化過程中基因表達及其表觀遺傳學調控的異質性;結合統計學發現1-2項調控多能干細胞分化和早期胚層發育的新機制;建立重要的表觀遺傳修飾酶、RNA結合蛋白和RNA的互作網絡及調控細胞命運的一般性模型。

3.2 原始生殖細胞發育和分化的調控

   研究內容:原始生殖細胞的關鍵調控因素及在生殖細胞特化過程中的作用。

   考核指標:建立靈長類和小鼠原始生殖細胞體外分化體系;發掘3-5個以上精確調控靈長類和小鼠原始生殖細胞特化、干性維持、自我更新、分化和命運決定等過程的新轉錄因子和表觀遺傳調控因素;結合新發現,優化人工配子的體外獲得方案,結合生殖系統疾病模型驗證人工配子功能。

3.3 人血液系統細胞分化圖譜

   研究內容:人正常及病變血液系統的干細胞分化圖譜。

   考核指標:結合多譜系標記和單細胞分析等,構建人正常造血系統及2種以上惡性血液腫瘤干細胞的單細胞水平轉錄組、蛋白組與功能組學分化圖譜;揭示3種以上分化節點細胞亞群的生物學功能及其調控機理;建立正常及病變血液細胞的單細胞水平鑒定標準。

4. 干細胞移植后體內功能建立與調控

4.1 干細胞的示蹤及評價

   研究內容:大動物干細胞多模示蹤技術及動態評價體系。

   考核指標:建立3種以上可用于大動物活體多模示蹤的人多能干細胞系;開發能示蹤外源性和內源性干細胞及評價細胞功能的新技術各2-3項,至少各1項可用于臨床;結合大動物模型,明確2-3種細胞移植后的存活、遷移、體內分布和功能重建情況,以及1-2種內源性干細胞的調控和動員機制;新發現影響細胞治療效果的因素3-4項。

4.2 人特定神經元亞型獲得及移植

   研究內容:特定譜系人神經元亞型獲得及長期安全性和有效性評價。

   考核指標:結合與疾病治療相關的特定神經元亞型及其關鍵調控因子,建立3種以上神經譜系報告系統和譜系示蹤系統;建立人多能干細胞向3種以上特定功能神經細胞亞型的高效分化體系及質控標準;結合靈長類模型,揭示特定神經元亞型對神經修復和重建的意義。

5. 基于干細胞的組織和器官功能修復

5.1 基于干細胞的器官芯片

   研究內容:基于干細胞的肝、腎或胰等人器官芯片及應用。

   考核指標:基于干細胞,建立2種以上具備生物傳感和關鍵功能的重要人體類器官;建立2種以上的單個人體器官芯片系統,實現類器官仿生3D動態培養和多維度、高通量篩選;建立1-2種復合性人體器官芯片系統,模擬人體器官相互作用,并進行驗證。

5.2 基于工程化微環境的干細胞規?;囵B系統

   研究內容:結合微環境仿生建立干細胞規?;瘮U增和分化體系,規?;?、自動化、智能化制備功能細胞。

   考核指標:遴選適合干細胞培養的新型材料,針對造血干等3類干細胞,確定干細胞規?;瘮U增的物理學和生物學條件;明確干細胞大規模培養過程中多能干細胞的性狀及其特點,揭示胞外信號感應體系、轉錄、表觀遺傳、代謝和功能等至少4個方面的適應性變化及調控機制;建立2-3類干細胞規?;瘮U增的技術參數、操作規范和質量控制標準,擴增干細胞,滿足臨床應用要求;建立一體化實現規?;T導分化和功能細胞獲取的技術系統,實現自動化、智能化。

5.3 干細胞來源外泌體調控重要組織及器官功能修復

   研究內容:干細胞外泌體對潰瘍創面、腦與脊髓等的修復及機制。

   考核指標:分析3類以上干細胞外泌體的成分,揭示外泌體形成與分泌的機制;發現2-3種外泌體在體內作用的靶細胞及靶細胞的應答機制,闡明其促進組織細胞再生、逆轉細胞衰老的機制;評價其用于治療的安全性和有效性;建立規?;a性能穩定的干細胞外泌體的技術體系,形成行業標準規范;獲得1-2個臨床研究備案批件。

6. 干細胞資源庫

6.1 干細胞制劑及應用的標準化

   研究內容:依托臨床級人多能干細胞資源庫建立干細胞制劑關鍵技術及標準。

   考核指標:建立快速獲得HLA單倍型純合多能干細胞的新技術;建立臨床級多能干細胞分化及其他途徑獲得神經細胞、心肌細胞、間充質干細胞及血液細胞等4類細胞的標準化方案和質控標準,能為臨床研究及多中心試驗提供具有可比性的所需細胞類型;實現規?;瘮U增,形成4種干細胞制劑;針對神經、生殖系統的2-3種疾病,建立干細胞治療這些疾病的標準化方案;按國際ISO規范建立細胞存儲、生產和應用的相關標準,完成細胞存儲及制備的國家標準5-10項。

7. 利用動物模型進行干細胞臨床前評估

7.1 干細胞的質量及評價

   研究內容:干細胞基因組穩定性及其對神經干細胞質量和功能的影響。利用基因編輯及修飾提升干細胞質量。

   考核指標:結合靈長類模型和人多能干細胞分化,發現5種以上調控基因組穩定性和細胞應答的關鍵因子;闡明3種以上神經干細胞特異的基因組穩定性維持機制和應答特征;揭示1-3個關于基因組穩定性影響干細胞質量和分化的新機制,并通過調控基因組穩定性獲得臨床級干細胞及其分化細胞。建立系列基因敲除、敲入等基因編輯及修飾的人多能干細胞系。結合腦卒中、中樞神經創傷、神經退行性變等3類人的重大神經疾病的非人靈長類模型,評價細胞質量以及體內功能重建。

8.干細胞臨床研究

   研究內容:針對腦外傷、心血管、腎的某一種重大疾病,利用臨床級干細胞產品進行細胞治療的臨床研究。

   考核指標:針對每種疾病,研制不少于1項干細胞產品并通過國家認可的機構認證;針對每種疾病進行系統的安全性和有效性評價,并獲得可支持進入臨床研究階段的臨床前研究數據;在通過倫理評價的基礎上,開展示范性的干細胞臨床研究,建立干細胞、前體細胞或功能細胞移植治療重大疾病的3種以上標準化方案。

   特別要求:干細胞臨床研究必須在國家衛生計生委和食品藥品監管總局公布的備案干細胞臨床研究機構中開展。

8.1 腦外傷后的干細胞精準移植治療臨床研究

8.2 心血管系統某種疾病的干細胞治療臨床研究

8.3 某種腎疾病的干細胞治療臨床研究

附件2“納米科技”重點專項2018年度項目申報指南(征求意見稿)

(節選與生物醫藥相關內容)

3. 納米生物醫藥

3.1 具有明確臨床適應癥的功能納米材料宏量制備與臨床診療技術

   研究內容:針對重大疾病明確臨床適應癥的重要活性分子,研制特異性分子元件,構建對疾病具有診療功能納米材料,發展適合組織器官活體實時原位診療的新技術、新方法。解決合成具有醫藥應用價值的納米材料所涉及的前驅體分解,單體、顆粒的擴散及體系傳熱等問題,針對明確臨床適應癥的關鍵生物分子,完成功能分子修飾的納米材料的宏量制備工藝,建立體外檢測與醫學影像平臺,開展相關臨床應用技術研究。

   考核指標:研制出3-5種針對于明確臨床適應癥的生物傳感或醫學影像用新型分子探針;1種以上有臨床應用前景的功能納米材料的連續、穩定的宏量合成方法,單套系統可連續并重復制備規模不小于20千克/批次的功能納米顆粒,藥效等指標至少滿足藥物審評的等效性原則;1-3種疾病標志物分子靶向功能化的納米材料,獲得CFDA臨床試驗許可,建立相關產品的臨床使用規范。

3.2 生物相容性納米表面/界面調控原理及其生物醫學應用

   研究內容:發展基于納米表面/界面的分子修飾與組裝新原理和生物相容性醫用自組裝納米材料構筑新技術,在生物環境中構建具有新生物功能的分子自組裝納米結構材料,實現生物環境下的體外與體內自組裝結構與性質的精準調控;研發具有化療功能以及智能型分子組裝納米材料,應用于肝癌、腸癌、胰腺癌、乳腺癌或食道癌等惡性腫瘤,研究其x射線或γ射線放療協同增敏效應、調控腫瘤表觀遺傳、基質和血管的作用及機制、腫瘤環境響應性等,實現多步級聯釋放和可控定點釋放新功能;發展智能型分子組裝納米材料的體內過程分析及安全性評價的新方法。

   考核指標:完成至少3種生物相容(可水分散、無細胞毒性、可降解排出、無非特異性吸附等)的新分子或分子組裝體系,應用于納米顆粒修飾時,其修飾前后水合粒徑改變< 5 nm(其中1種< 3 nm),可滿足納米藥物設計和納米生物檢測需求,相關技術參數需經第三方檢測機構認可;提出1種基于分子自組裝的協同化療納米藥物的時空可控釋放新策略;完成2-3種基于分子自組裝的智能型抗腫瘤納米結構材料,其中1種至少達到3倍epr增強效應,1種對醫用x射線或γ射線放療劑量(小于5gy)具有靈敏響應;完成至少1種基于分子自組裝腫瘤基質或血管調控型抗腫瘤納米結構材料的臨床前藥效評價及其安全性評價。

附件4. “蛋白質機器與生命過程調控”重點專項2018年度項目申報指南(征求意見稿)

1.細胞內部膜系統穩態維持的蛋白質機器

   研究內容:揭示細胞內部膜系統穩態維持的重要新型蛋白質機器的結構、動態變化與功能。

   考核指標:發現5-10種在細胞內部膜系統,包括線粒體、內質網、高爾基體、脂滴、溶酶體等的完整性維持、損傷修復、選擇性清除、質量控制等穩態維持過程中發揮核心功能的新型蛋白質機器;揭示相關蛋白質機器結構與功能的動態變化規律,闡明其調控、協同作用、組裝/分解模式及修飾方式;闡明其在響應細胞內外環境變化、調控細胞物質能量代謝、維持細胞穩態和決定細胞命運中的作用和分子機制,闡明細胞內部膜系統穩態異常在人類重大疾病發生中的關鍵作用。

2.蛋白質膜信號轉導的分子機制

   研究內容:發現重大生理過程和重大疾病相關細胞信號轉導過程中的新型膜蛋白質機器(如GPCR等)及其功能性配體,研究其生理病理過程中動態變化的分子機制,并研究其功能調控手段。

   考核指標:針對重大生理過程和重大疾病相關細胞信號轉導過程,選擇20-30種關鍵膜蛋白質機器(如GPCR等),解析其三維結構和構象動態變化機制,闡明細胞生命活動中信號轉導的分子機制,揭示其構象變化與疾病的關系,發現20-30種新型調控分子;發展能夠普遍應用于細胞表面信號轉導相關膜蛋白動態變化研究的新方法,并應用于重要生理以及病理過程中膜蛋白機器構象變化的研究。

3.功能性非編碼RNA相關新型亞細胞器中的蛋白質機器

   研究內容:發現并鑒定以外泌體、遷移體及siRNA-body等為代表的調節功能性非編碼RNA生成/修飾、分揀/分泌和吸收相關新型亞細胞器及其蛋白質機器;深度解析非編碼小RNA產生、加工、修飾和功能相關新型亞細胞器及其蛋白質機器分子機制。

   考核指標:發現細胞內功能性非編碼小RNA生成/修飾相關的新型亞細胞器中的蛋白質機器及其作用機制;發現5-10種動物細胞中功能性非編碼小RNA轉運和選擇性分泌的蛋白質機器及其作用機制;發現5-10種異源功能性非編碼小RNA選擇性吸收的蛋白質機器及其作用機制。

4.蛋白質降解相關過程的蛋白質機器的功能機制

   研究內容:發現蛋白質降解(如泛素-蛋白酶體系統)相關的新型蛋白質機器,闡明其結構、組裝、功能及機制,研究蛋白質降解關鍵蛋白質機器的功能異常與重大或常見疾病發生發展的關系,發展新型調控手段。

   考核指標:發現10-20種蛋白質降解(如泛素-蛋白酶體系統)相關的新型蛋白質機器,闡明其結構、功能、組裝模式及調控機制,闡明關鍵蛋白質機器在蛋白質質量控制、穩態調控、重大或常見疾病發生發展過程中的作用,發展3-5種靶向蛋白質降解相關蛋白質機器的疾病干預技術和手段。

5.高致病性病毒轉錄復制過程關鍵蛋白質機器的功能和干預機制

   研究內容:針對高致病性黃病毒、布尼亞病毒等重要RNA病毒,在具備三級及以上生物安全實驗室及相關病原的活動資質的基礎上,開展病毒轉錄復制過程中關鍵蛋白質機器的研究,研究其組裝模式、結構功能關系和核心組分間的調控機制,同時關注宿主因子參與形成、調控蛋白質機器的分子機制。

   考核指標:發現5-8種高致病性RNA病毒轉錄復制中由病毒蛋白、宿主因子等形成的新型復雜蛋白質機器,闡明其結構、功能和調控網絡,闡明宿主因子與病毒蛋白的互作關系,確認5-10個新型干預靶點,發現50-80種干預病毒轉錄復制過程的新型化學探針,發展1-2種針對高致病性病毒的新型檢測手段。

6.高致病性病原體感染與致病過程中蛋白質機器的功能和干預機制

   研究內容:針對高致病性病原菌或寄生蟲,發現與其感染與致病密切相關的新型蛋白質機器,研究其結構、功能和致病的分子機制,研究天然免疫系統對病原體相關分子模式的識別響應,研究新型干預手段。

   考核指標:針對具有重要臨床意義的病原菌(如高致病性大腸桿菌等)或寄生蟲,發現5-10種與病原體感染、致病、潛伏、耐藥等生命過程相關的新型蛋白質機器,闡明其功能機制和調控網絡;針對病原體感染,發現3-5種參與天然免疫反應的新型蛋白質機器,闡明天然免疫調控、炎癥小體抗感染等過程的分子機制,確認3-5個新型干預靶點;發現20-30種新型抑制劑,發展1-2種針對高致病性病原菌或寄生蟲的干預、檢測手段。

7.免疫反應過程中蛋白質機器的功能機制

   研究內容:研究參與T細胞免疫反應過程中的新型蛋白質機器,研究其在免疫反應過程中的分子機制

   考核指標:針對人和模式生物的獲得性免疫系統開展研究,發現5-10種參與T細胞免疫反應過程中的新型蛋白質機器,闡明其發揮功能的分子機理與結構基礎,發展5-10種針對免疫過程的新型干預手段。

8.人和模式生物中蛋白質組對生命活動中的調控

   研究內容:圍繞人和模式生物,發展新型表型蛋白質組方法,研究生理和病理狀態下不同組織、器官、細胞的蛋白質表達譜,建立整合型組學生物醫學網絡,發現精準疾病標志物群。

   考核指標:闡明10-20種人和模式動物主要器官的蛋白質組及其變化規律,明確100種蛋白質機器協同作用和疾病調控網絡。開發10種活檢、無創樣本蛋白質組快速檢測平臺,建立1萬人活檢、無創樣本蛋白質組大數據隊列,建立1套人類樣本蛋白表達豐度范圍數據庫和20種重大疾病蛋白表達譜;建立1個有機整合各組學數據的生物醫學網絡,發現20個精準疾病標志物群。

9.化學生物學在蛋白質機器標記和功能調控中的應用

   研究內容:發展能夠普遍應用于蛋白質翻譯后修飾(如糖基化、磷酸化修飾等)的生物正交反應等化學生物學新方法,發展新型化學探針對重要蛋白質機器的功能進行調控的新手段。

考核指標:發展5-10種新型生物相容、正交的蛋白質后修飾(如糖基化、磷酸化修飾等)的特異性標記方法,實現重要生理過程中對蛋白質翻譯后修飾相關的重要蛋白質機器的調控與標記;針對重大疾病相關的關鍵蛋白質機器,開展外源性化學探針調控研究,發展25-35種新型化學探針,闡明蛋白質翻譯后修飾與疾病的關系,實現功能調控;闡明蛋白質機器對化學探針的應答機制,在分子水平精確預測應答方式。

10.蛋白質機器動態、原位結構研究的方法及應用

   研究內容:發展在細胞內研究蛋白質機器多重分辨率動態結構的新技術和新方法,探索其在具有重要生理功能的蛋白質機器研究中的應用。

   考核指標:發展整合特異性標記、化學交聯質譜、小角散射、核磁共振、冷凍電鏡、晶體衍射等多種技術的綜合性手段,發展相應的計算模擬和交叉驗證方法,實現在細胞或單細胞水平對蛋白質機器進行多重分辨率水平的動態結構進行原位分析;利用新技術,針對1-2種具有重要生理功能的蛋白質機器(如膜融合過程中的蛋白質機器),解析其動態變化過程和功能機制。

11. 基于蛋白質機器的疾病生物標志物發現及機制研究

   研究內容:利用臨床病理組織檢測、個體化組學策略等技術,尋找與人類重大疾病相關的新型蛋白質機器,探索其生理及病理作用機制,基于此發展可用于分子分型的精準標志物,開發用于臨床應用的重大疾病防控新手段。

   考核指標:從惡性腫瘤、遺傳性血液病、神經退行性疾病中選擇一種或幾種,發現5-10種與疾病發生發展相關的新型蛋白質機器,闡明其結構、功能、組裝與調控機制,發現200種左右的新型疾病標志物,發展20-30種可用于分子分型的精確標志物,開發10-20種具有臨床使用價值的疾病預警和檢測手段。

   <5 nm(其中1種< 3 nm),可滿足納米藥物設計和納米生物檢測需求,相關技術參數需經第三方檢測機構認可;提出1種基于分子自組裝的協同化療納米藥物的時空可控釋放新策略;完成2-3種基于分子自組裝的智能型抗腫瘤納米結構材料,其中1種至少達到3倍epr增強效應,1種對醫用x射線或γ射線放療劑量(小于5gy)具有靈敏響應;完成至少1種基于分子自組裝腫瘤基質或血管調控型抗腫瘤納米結構材料的臨床前藥效評價及其安全性評價。
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